毛玠，字孝先，是陳留平丘人。他年輕時擔任縣吏，以清廉公正著稱。曾打算前往荊州避亂，還未到達，就聽說劉表政令混亂，於是改道前往魯陽。曹操治理兗州時，徵召毛玠為治中從事。毛玠向曹操進言：“如今天下分裂，天子流亡，百姓流離失所、無法安居樂業，官府沒有一年的糧食儲備，百姓也沒有安穩的心態，這樣的局面難以持久。如今袁紹、劉表雖然兵力強盛、人口眾多，但都缺乏長遠的謀略，沒有建立根基的打算。用兵合乎道義者才能取勝，守住權位需要依靠財力。您應該尊奉天子來號令不服從的諸侯，重視農耕生產，積蓄軍用物資，這樣一來，稱霸天下的大業就可以實現了。”曹操十分敬重並採納了他的建議，將他轉任為幕府功曹。

曹操擔任司空、丞相時，毛玠曾擔任東曹掾，與崔琰一同掌管官員選拔事宜。他們所舉薦任用的，都是清正廉明計程車人，那些雖然在當時有很高的名聲，但行為不合根本的人，始終得不到晉升。毛玠力求以節儉來做世人的表率，因此天下計程車人無不以廉潔的節操來自我激勵，即使是地位尊貴、深受寵信的大臣，在車輛服飾方面也不敢過度奢華。曹操感嘆道：“任用官員能做到這樣，讓天下人自己約束自己，我還有什麼可擔憂的呢！”

魏文帝曹丕還是五官將時，親自拜訪毛玠，想託付他關照自己的親信。毛玠回答說：“我作為老臣，能夠恪守職責，僥倖免於過失已經很慶幸了。如今您所提到的人不符合升遷的次序，所以我不敢奉命。”

大軍返回鄴城後，朝廷商議合併、精簡機構。由於毛玠不接受私下請託，當時的人都很敬畏他，於是都想撤銷東曹。他們一同稟告曹操說：“過去西曹的地位高於東曹，東曹次之，應該撤銷東曹。”曹操深知其中的內情，下令說：“太陽從東方升起，月亮在東方最圓，凡是說到方向，也都是先提到東方，為什麼要撤銷東曹呢？”於是撤銷了西曹。

當初，曹操平定柳城後，分發所獲得的器物，特意把素屏風和素馮幾賞賜給毛玠，說：“你有古人的風範，所以賞賜你古人使用的器物。”毛玠身處顯要的職位，卻常常穿著布衣、吃著粗茶淡飯，十分盡心地撫養兄長的遺孤，得到的賞賜都用來賑濟貧困的族人，家中沒有多餘的財物。後來他升任右軍師。魏國剛剛建立時，他擔任尚書僕射，再次掌管官員選拔事務。（《先賢行狀》記載：毛玠高雅誠信、公正無私，為官清廉謹慎。他掌管選舉時，選拔忠誠老實的人，斥退浮華虛偽的人，提拔謙遜有德行的人，抑制結黨營私的人。那些治理百姓沒有顯著功績卻私人財產豐厚的官員，都被罷免廢黜，長期不再任用。當時天下一致稱頌，沒有人不勉勵自己踐行美德。甚至連地方長官回到朝廷時，都面容汙垢、衣著破舊，常常乘坐簡陋的柴車。軍中官吏進入官府時，穿著朝服徒步而行。人人都追求像用壺盛飯一樣廉潔，家家都有洗滌帽纓般的操守，地位高貴的人沒有貪婪的牽累，地位低下的人斷絕了謀取私利的念頭，官員在上廉潔，風俗在下改變，百姓至今仍稱讚他。）

當時太子的人選還沒有確定，而臨菑侯曹植深受曹操寵愛。毛玠秘密勸諫曹操說：“不久前袁紹因為嫡子和庶子的地位不分，導致家族和國家都滅亡了。廢立太子這樣的大事，我不應該參與議論。”後來眾臣聚會，毛玠起身去換衣服，曹操用目光指著他說：“這就是古代所說的國家的司直，如同我的周昌啊。”

崔琰死後，毛玠內心十分悲痛。後來有人向曹操告發毛玠，說：“毛玠外出時見到臉上刺字的反賊，他們的妻子兒女被充為官奴婢，毛玠就說‘老天不下雨，大概就是因為這種事吧’。”曹操聽後勃然大怒，將毛玠逮捕入獄。

大理寺卿鍾繇審訊毛玠時質問：“自古聖明的帝王，刑罰都會牽連罪人妻子兒女。《尚書》說：‘左邊的人不稱職，右邊的人不稱職，我就將你們降為奴隸或處死。’司寇之職規定，男子犯罪淪為罪隸，女子犯罪送入舂米作坊。漢律也規定，罪人妻子兒女沒為奴婢，臉上刺字。漢代施行的黥面之刑，本就源於古代典章。如今這些官奴婢的祖先有罪，即便歷經百世，仍要面刺標記為官府服役，這樣做一來可寬恕良民的性命，二來可減輕連坐之罪。這為何會違背神明之意而導致乾旱？根據典籍記載，施政過嚴則常降寒災，施政過寬則常遇酷暑，過於寬縱就會導致亢陽乾旱。毛玠說這話，是認為朝廷施政寬還是嚴？若施政過嚴本應多雨，為何反而乾旱？成湯聖明之世，郊外寸草不生；周宣王是賢明君主，卻遭遇旱魃為虐。如今乾旱已持續三十年，把天災歸咎於黥面奴婢，時間能對得上嗎？當年衛人討伐邢國，軍隊出征就降雨，若說罪惡與天應無關，為何偏偏此時下雨？毛玠的誹謗之辭，已在百姓中流傳，對朝廷不滿的聲音，也傳到了聖上耳中。毛玠說那番話時，不可能是自言自語——他見到的黥面者有幾人？這些奴婢中，他認識的有誰？為何會見到他們並感嘆？當時對誰講了這話？對方如何回應？具體時間、地點何在？如今事情已經暴露，不得隱瞞欺騙，必須如實供述！”

毛玠回答道：“我聽說，蕭望之被石顯逼得自殺，賈誼因絳侯、灌嬰的讒言被貶謫外放，白起在杜郵被賜劍自刎，晁錯在東市遭斬殺，伍子胥在吳都命喪黃泉——這幾位賢人，有的在生前遭人嫉妒，有的在身後被人陷害。我自幼就秉持竹簡研習禮法，歷經多年勤勉才獲得官職，任職於機密親近之位，難免捲入人事紛爭。有人想託我謀取私利，我無不給以拒絕；有人向我訴說冤情，再細小的事我也會處理。人性貪婪好利，本就為法律所禁止，而法律限制利益時，有權勢者就可能陷害忠良。如今讒言如青蠅亂飛，刻意構陷我，而誹謗我的人，必然是有權勢者。

從前王叔與陳生在王廷爭論是非，宣子主持公道，命雙方出示契約，使是非曲直各有分曉，《春秋》對此大加讚賞並記載下來。我若沒說過那些話，就不會有時間、證人；若說過，告發者必定有確鑿證據。懇請陛下能像宣子那樣明辨是非，讓我與告發者當面對質。如果我確實犯了錯，那麼受刑之日，對我來說就如同得到乘車安葬的禮遇；若被賜劍自殺，就如同蒙受重賞之恩。我謹以實情作答。”

當時桓階、和洽等人進言營救毛玠，毛玠最終被免官貶黜，死於家中。（孫盛評論說：曹操此舉已失政亂刑。《易經》強調“明斷各類案件”，古傳主張“舉用正直、廢黜奸邪”，只有斷案清明，國家才無冤民；賞罰得當，百姓才會信服。從未有聽信讒言、偏信誣告，卻能治理天下、實現政治清明的。從前漢高祖將蕭何下獄，後來仍讓他復任丞相；毛玠一旦遭責難，就終身被棄用，兩位君主的度量，相差何其遠啊！）

曹操後來賜給毛家棺木、錢帛，任命毛玠的兒子毛機為郎中。