太和二年（西元228年）

正月，司馬懿攻打新城。僅僅十六天，新城就被攻破，孟達也被斬殺。申儀在魏興待了很久，擅自以皇帝名義刻制印章，隨意封官授職。司馬懿把他召來抓住，帶回洛陽處置。

之前，徵西將軍夏侯淵的兒子夏侯楙娶了曹操的女兒清河公主，曹丕年少時和他關係很好。曹丕即位後，任命夏侯楙為安西將軍，都督關中地區，鎮守長安，讓他接替夏侯淵的位置。諸葛亮準備出兵進攻魏國，和下屬商量計策。丞相司馬魏延說：“聽說夏侯楙是皇帝的女婿，膽小又沒謀略。現在給我五千精兵，再配五千人背糧草，直接從褒中出發，沿著秦嶺向東，到子午谷後往北走，不出十天就能到長安。夏侯楙聽說我突然殺到，肯定棄城逃跑。到時候長安城裡就只剩御史和京兆太守了。橫門的糧倉和百姓的存糧，足夠我們吃。等魏國從東邊調兵趕來，還得二十多天，而您從斜谷進軍，也能按時到達。這樣一來，咸陽以西就能一舉平定！”但諸葛亮覺得這計策太冒險，不如走穩妥的路線，先穩穩拿下隴右地區，有十足把握取勝且沒有風險，所以沒采納魏延的建議。

諸葛亮對外宣稱要從斜谷道攻打郿縣，派鎮東將軍趙雲、楊武將軍鄧芝率領疑兵，佔據箕谷，迷惑魏軍。魏明帝曹睿派曹真都督關西各路軍隊抵禦。諸葛亮則親自率領大軍進攻祁山，蜀軍軍容整齊，號令嚴明。此前，魏國因為蜀漢昭烈帝劉備去世後，好幾年都沒什麼動靜，所以壓根沒做防備。突然聽說諸葛亮出兵，朝廷和民間都十分驚恐。天水、南安、安定三郡的人紛紛背叛魏國，響應諸葛亮，整個關中地區都為之震動，魏國大臣們一時都想不出應對辦法。曹睿卻說：“諸葛亮之前憑藉山川險要固守，現在主動出擊，正中我們下懷，這次一定能打敗他！”於是調集五萬步兵、騎兵，派右將軍張合率領，向西抵禦諸葛亮。丁未日，曹睿親自前往長安督戰。

說起馬謖，他是越巂太守，才華出眾，喜歡談論軍事謀略，諸葛亮對他格外器重。劉備臨終前卻提醒諸葛亮：“馬謖這人說話誇大其詞，不能委以重任，你一定要仔細考察。”可諸葛亮不這麼認為，任命馬謖為參軍，每次召見他交談，都能從白天聊到黑夜。這次出兵祁山，諸葛亮沒用魏延、吳懿等老將做先鋒，而是讓馬謖率領各軍在前，結果在街亭和張合交戰。馬謖不按諸葛亮的部署行事，軍事安排混亂，放棄水源，上山紮營，不在山下守城。張合切斷了蜀軍的取水通道，發動攻擊，把馬謖打得大敗，士兵們四處逃散。諸葛亮失去了進攻的依託，只好帶著西縣一千多戶百姓撤回漢中。他把馬謖關進監獄，最後將其處死。行刑時，諸葛亮親自去祭奠，痛哭流涕，還像往常一樣照顧馬謖的遺孤。蔣琬對諸葛亮說：“當年楚國殺了成得臣，晉文公高興得不行。如今天下還沒平定，就殺了有智謀的人才，難道不可惜嗎？”諸葛亮流著淚說：“孫武之所以能打勝仗，就是因為執法嚴明。當年揚干擾亂軍紀，魏絳就殺了他的僕人。如今天下分裂，戰爭剛剛開始，如果不嚴格執法，還怎麼討伐敵人呢？”

馬謖還沒失敗的時候，裨將軍、巴西人王平就多次勸誡他，馬謖卻不聽。戰敗後，蜀軍四處潰散，只有王平率領的一千人敲著戰鼓，堅守陣地。張合懷疑有伏兵，沒敢逼近，王平這才慢慢收攏各營逃散計程車兵，帶回營地。諸葛亮處死馬謖和將軍李盛，收回將軍黃襲等人的兵權，唯獨王平得到重用提拔，被任命為參軍，統領五部軍隊併兼管軍營事務，晉升為討寇將軍，還被封為亭侯。諸葛亮也主動上書，請求將自己降職三級，後主劉禪任命他為右將軍，但仍代理丞相事務。

與此同時，趙雲、鄧芝的軍隊在箕谷也吃了敗仗。不過趙雲收攏部隊，堅守陣地，所以損失不大，但他也因此被貶為鎮軍將軍。諸葛亮問鄧芝：“街亭兵敗，士兵和將領都各自逃命；箕谷兵敗，大家卻沒有失散，這是為什麼？”鄧芝回答：“因為趙將軍親自斷後，軍需物資一點沒丟，所以大家才沒走散。”趙雲還有剩餘的軍資絹布，諸葛亮讓他分給將士，趙雲卻說：“打了敗仗，哪有理由接受賞賜！這些東西都放進赤岸庫，等十月再作為冬季賞賜發放。”諸葛亮對他的做法大為讚賞。

有人勸諸葛亮再次發兵，諸葛亮說：“我們在祁山、箕谷的兵力都比敵軍多，卻沒打贏，反而被打敗，問題不在於兵少，而在於將領指揮不當。現在我打算減少兵力、精簡將領，嚴明賞罰、反思過錯，研究今後靈活應變的辦法。如果不這麼做，就算兵再多又有什麼用！今後，大家只要一心為國，多多指出我的不足，那麼大業可成，敵人必敗，功勞很快就能到手！”於是，諸葛亮開始考核將士們的微小功勞，表彰壯烈之士，主動承擔過錯、責備自己，還向全國公佈自己的失誤。他積極練兵，研究兵法，準備日後再戰。經過訓練，蜀軍士氣重振，百姓也漸漸忘記了這次失敗。諸葛亮出兵祁山時，天水參軍姜維前來投降。諸葛亮欣賞姜維的膽量和智謀，任命他為倉曹掾，讓他掌管軍事。

曹真去討伐反叛的安定等三郡，很快就平定了局勢。曹真料定諸葛亮在祁山受挫後，下次一定會從陳倉出兵，於是派將軍郝昭等人駐守陳倉，加固城池。

夏天四月丁酉日，魏明帝曹睿回到洛陽。他任命燕國人徐邈為涼州刺史。徐邈到任後，鼓勵百姓務農，儲備糧食，興辦學校，申明教化，獎勵善行，懲處壞人。他和羌、胡等少數民族打交道時，不計較小過錯；要是有人犯了大罪，就先告知部落首領，讓他們知道罪該處死，然後再斬首示眾。因此，徐邈在當地威望極高，涼州境內安定太平。五月，魏國發生大旱。

吳王孫權讓鄱陽太守周魴秘密尋找當地有名望、被魏國知曉的部族首領，去引誘揚州牧曹休上鉤。周魴說：“普通的部族首領沒什麼分量，靠不住，萬一事情洩露，根本引不來曹休。我請求派親信帶著我的書信去引誘曹休，就說我被吳王斥責，害怕被殺，想帶著鄱陽郡向魏國投降，請求派兵接應。”孫權同意了。當時，不斷有吳國郎官到周魴那裡，假裝責問各種事情，周魴就跑到郡府門前，剪斷頭髮謝罪，讓訊息傳到曹休耳中。曹休果然上當，率領十萬步兵、騎兵前往皖城接應周魴。魏明帝又派司馬懿進攻江陵，賈逵向東關進軍，三路大軍同時進發。

到了秋天八月，吳王孫權親自來到皖城，任命陸遜為大都督，授予黃鉞（象徵權力的大斧），還親自拿著馬鞭接見他，以示尊重。又任命朱桓、全琮為左右都督，各自率領三萬人馬，迎擊曹休。曹休發現自己被騙，但仗著人多，還是想和吳軍決戰。朱桓向孫權建議說：“曹休不過是因為和皇室沾親帶故才被重用，根本不是智勇雙全的名將。這次交戰，他必敗無疑。敗了肯定要逃跑，逃跑時一定會經過夾石、掛車這兩條路。這兩條路都非常險要，只要我們派一萬人堵住路口，就能全殲敵軍，活捉曹休！我請求率領本部人馬去截斷退路，如果承蒙上天庇佑，能成功擒獲曹休，我們就可以乘勝追擊，直取壽春，佔領淮南，進而圖謀許昌、洛陽，這可是千載難逢的好機會，絕對不能錯過！”孫權徵求陸遜的意見，陸遜認為此計不可行，孫權這才放棄。

魏國尚書蔣濟也上書說：“曹休深入敵境，和孫權的精兵對峙，而朱然等人在長江上游，隨時可以從背後攻擊曹休，我看不到這樣做有什麼好處。”前將軍滿寵也上書說：“曹休雖然精明果斷，但不擅長用兵。他這次走的路線，背靠湖泊，旁邊是長江，進容易退難，這是兵家大忌。如果他進入沒有險要地勢可守的地方，我已經做好了充分準備！”滿寵的奏表還沒得到回覆，曹休就和陸遜在石亭交戰了。陸遜親自率領中路軍，讓朱桓、全琮率領左右兩翼軍隊，三路同時進發，衝擊曹休的伏兵，將其擊潰，然後乘勝追擊，一直追到夾石。這場戰役，吳軍斬殺、俘虜魏軍一萬多人，繳獲牛馬騾驢和車輛上萬，魏軍的軍需物資幾乎被搶光。

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