洪秀全表面上答應了，暗地裡卻偷偷給在江西打仗的韋昌輝寫信，讓他趕緊迴天京，除掉楊秀清。韋昌輝早就嫉妒楊秀清的權力，接到信後，連夜率領三千精銳，從江西趕回天京。1856年9月2日凌晨，韋昌輝率領士兵，趁著夜色衝進東王府，楊秀清還在睡夢中，就被韋昌輝計程車兵砍了頭。韋昌輝殺紅了眼，不僅殺了楊秀清的家人和親信，連東王府的侍從、廚師，甚至跟楊秀清有過交往的教眾，都不放過，天京城裡血流成河，短短一個月，就有兩萬多人被殺——史稱“東王之變”。

正在湖北打仗的石達開，聽說天京內訌，趕緊趕回天京。石達開是太平天國的“翼王”，為人正直，很受教眾愛戴。他見到韋昌輝，勸說他：“楊秀清有錯，但罪不至死，你殺了這麼多人，會寒了教眾的心！”可韋昌輝已經殺瘋了，不僅不聽勸，還想殺石達開。石達開嚇得連夜逃出天京，可他的家人和親信，都被韋昌輝殺了個精光。

石達開在安慶召集了十萬太平軍，要求洪秀全處死韋昌輝，否則就攻打天京。洪秀全見韋昌輝已經成了“眾矢之的”，再加上韋昌輝殺了太多人，已經失去了民心，就下令把韋昌輝抓起來，凌遲處死。韋昌輝死的時候，天京的百姓都去圍觀，有的還扔石頭砸他，說：“你這個殺人魔王，終於有報應了！”

天京事變雖然平息了，但太平天國也元氣大傷。楊秀清、韋昌輝被殺，馮雲山、蕭朝貴早就戰死，只剩下石達開一個“老革命”。可洪秀全經此一事，變得疑神疑鬼，再也不信任石達開。他封自己的兩個哥哥洪仁發、洪仁達為安王、福王，讓他們管理朝政，處處牽制石達開——洪仁發、洪仁達都是沒文化的農民，只會貪汙受賄、欺壓百姓，根本不懂治國。

石達開忍無可忍，在1857年5月，率領十萬太平軍出走天京。他臨走前，給洪秀全寫了一封信，說：“天王，我本來想跟你一起建立天國，可現在你信任奸人，猜忌功臣，我實在無法再留在天京。我走之後，會繼續抗清，不會背叛天國。”石達開的出走，成了太平天國由盛轉衰的轉折點——之前太平軍能打勝仗，靠的是“兄弟同心”，現在高層內鬥、核心出走，士兵們人心渙散，戰鬥力大不如前。《太平天國史》裡評價天京事變：“內訌一起，天國元氣盡喪，雖有忠勇之士，亦難挽頹勢。”

石達開出走後，洪秀全成了“孤家寡人”。他看著空蕩蕩的朝堂，才意識到自己錯了，可後悔已經晚了。他只能重用陳玉成、李秀成等年輕將領——陳玉成當時才20歲，勇猛善戰，被稱為“英王”；李秀成穩重老練，被稱為“忠王”。這兩人確實有本事，在安徽、江蘇一帶打了幾個勝仗，收復了一些失地，史稱“太平天國中興”。

可洪秀全卻越來越昏庸。他把朝政交給洪仁發、洪仁達，自己躲在天王府裡，每天沉迷於“宗教迷信”。他寫了本《天父詩》，裡面都是些亂七八糟的句子，比如“只有媳錯無爺錯，只有嬸錯無叔錯”“子不敬父失天倫，弟不敬兄失天倫”，逼著後宮妃嬪和教眾背誦，說背不下來就是“對天父不敬”；清軍都快打到天京了，他還在王府裡搞“宗教儀式”，讓士兵們跪在地上祈禱，說“上帝會派天兵天將來幫忙，湘軍打不進來”。

李秀成看在眼裡，急在心裡。他多次進宮勸說洪秀全：“天王，現在湘軍包圍天京，糧道也被切斷了，再不想辦法突圍，咱們就全完了！不如咱們放棄天京，去江西、湖北一帶，那裡有咱們的舊部，還能再圖發展！”可洪秀全根本聽不進去，反而罵李秀成：“你懂什麼！天京是天父保佑的都城，湘軍就是一群妖魔，怎麼可能打得進來？你要是再敢說突圍，就是對天國不忠！”

西元1861年9月，湘軍攻克安慶——安慶是天京的西大門，安慶一丟，天京就暴露在湘軍的兵鋒之下。陳玉成率軍去救安慶，結果戰敗被俘。清軍勸陳玉成投降，陳玉成寧死不屈，說：“我是太平天國的英王，怎麼可能投降你們這些清廷走狗！要殺要剮，悉聽尊便！”最後，陳玉成被清軍凌遲處死，年僅26歲。陳玉成一死，太平天國失去了“左膀右臂”，天京的處境更加艱難。

西元1862年5月，曾國藩率領湘軍，進駐天京城外的雨花臺，開始圍攻天京。曾國藩吸取了之前的教訓，不急於攻城，而是採取“圍而不打”的策略——他下令湘軍在天京周邊挖戰壕、築堡壘，切斷天京的糧道和外援，想把太平軍困死在城裡。李鴻章的淮軍和左宗棠的楚軍，則在江蘇、浙江一帶配合，攻打太平天國的其他據點，讓太平軍無法回援天京。

天京城裡的糧食很快就斷了。一開始，太平軍還能吃點雜糧；後來雜糧吃完了，就吃野菜、樹皮；再後來，連樹皮都沒了，有計程車兵開始吃觀音土，甚至出現了“人吃人”的慘狀。李秀成看著士兵們餓得面黃肌瘦，心裡像刀割一樣。他偷偷派人去城外買糧，可湘軍防守太嚴，派出去的人大多被抓了，糧食也被沒收了。

西元1864年2月，天京的制高點紫金山天保城被湘軍攻克，湘軍開始用大炮轟擊天京城牆。洪秀全這時候才慌了，他召集大臣們開會，可除了李秀成，其他人都只會說“請天王放心，天父會保佑咱們”。洪秀全沒辦法，只能下令“全城戒嚴”，讓士兵們用身體去擋湘軍的炮彈。

西元1864年6月1日，洪秀全在天京天王府裡病逝。關於他的死因，說法不一：有的說他是因為長期吃不飽飯，餓死的；有的說他見天京難保，服毒自殺的；還有的說他是因為過度焦慮，病死的。不管怎麼死的，這個曾經喊著“建立天國”的男人，終究沒能看到自己的“理想”實現。洪秀全死後，他的兒子洪天貴福繼位，史稱“幼天王”——洪天貴福當時才16歲，連字都認不全，根本不懂治國打仗，只是個傀儡。

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