更讓宇文護坐不住的是，宇文毓開始不動聲色地安插自己人。有個叫柳慶的大臣，原本是宇文泰的老部下，宇文毓登基後，把他提拔成了京兆尹（相當於首都市長），柳慶上任後雷厲風行，把京城治理得井井有條，成了宇文毓的得力助手。還有個叫盧辯的，是著名的學者，宇文毓讓他制定禮儀制度，把朝廷的規矩重新梳理了一遍，等於從制度層面鞏固了皇權。
宇文護看在眼裡，急在心裡。他試著給宇文毓使絆子，比如故意在軍隊裡安插親信，或者在朝堂上跟宇文毓唱反調。有一次，宇文護想提拔自己的一個心腹當大將軍，宇文毓沒直接反對，就說了一句：軍國大事，當與眾卿商議。然後召集大臣們討論，結果大臣們紛紛表示那人德不配位，這事就黃了。
這招以柔克剛讓宇文護很憋屈。他終於明白：宇文毓不是軟柿子，是個表面溫和、內裡有骨頭的主兒。再讓他這麼幹下去，自己遲早得被架空。《周書·宇文護傳》裡說他見帝寬明仁厚，群情歸附，深忌之，翻譯成大白話就是：這小子太得人心，再留著他，我就要完蛋了。
殺心一旦起，就收不住了。宇文護開始琢磨：怎麼才能神不知鬼不覺地除掉宇文毓？直接動手殺皇帝，容易引起兵變；找個理由廢黜他，又怕朝野反對。最後，他想到了一個陰招——下毒。
西元560年四月，宇文護找來了一個叫李安的廚子。這李安不是一般的廚子，是宇文護的親信，平時負責給皇帝做飯。宇文護私下裡對他說：你給皇帝送餐的時候，找個機會......說著做了個下毒的手勢。李安嚇得腿都軟了，但不敢不從，只能點頭答應。
幾天後，李安給宇文毓送了一份的糖餅。宇文毓當時正在處理奏摺，沒多想就吃了。沒過多久，他就覺得肚子疼得厲害，才反應過來：自己被下毒了。
《周書·明帝紀》記載了他臨終前的場景：帝知不免，召宗師宇文孝伯謂之曰：吾兒年幼，未堪當國。社稷之事，屬之於汝。又曰：朕遭此毒，命在旦夕。念無以報先帝，負社稷。這段話翻譯過來，就是宇文毓知道自己活不成了，趕緊叫來了侄子宇文孝伯，託孤說：我兒子還小，撐不起這個國家，以後國家大事就靠你了。又嘆氣說：我被人下毒，快要死了，沒能完成先帝的遺願，對不起國家啊。
他還強撐著一口氣，口述了遺詔。遺詔裡沒說自己是被誰害死的，只說朕君臨宇內，倏忽三載，未能使百姓安樂，刑措不用，此朕之過也，先自我批評了一番，然後指定弟弟宇文邕繼承皇位。這份遺詔寫得情真意切，大臣們看了無不落淚。
當天晚上，宇文毓就去世了，年僅二十七歲。從登基到駕崩，他只當了三年皇帝。史書上給他的諡號是，照臨四方曰明，算是對他短暫一生的肯定。
在北周的歷史上，宇文毓夾在宇文護的專權和弟弟宇文邕（周武帝）的雄才大略之間，常常被人忽略。但實際上，他的存在至關重要。
如果沒有他那三年的軟操作，宇文護的勢力可能會更加鞏固，宇文邕後來未必能順利除掉宇文護。他透過搞文化、施仁政，悄悄削弱了宇文護的輿論基礎，也為北周積累了民心。後來宇文邕能滅掉北齊、統一北方，某種程度上也是踩著他的肩膀上去的。
史書裡說他有君人之量，無帝王之命，這話挺實在。他有當明君的潛質，可惜生不逢時，遇上了宇文護這樣的權臣。要是給他多幾年時間，說不定北周的歷史會是另一番模樣。
有意思的是，宇文毓還是個詩人。《周書》裡說他著文章十卷，可惜大多失傳了，只留下幾句殘篇。其中有一句白雲飛暮色，綠水激清音，讀起來頗有閒情逸致，看得出來他骨子裡其實是個文人，可惜被推上了帝王的寶座，最終成了權力鬥爭的犧牲品。
》紀帝明·書周《考參
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