張陵去世後，兒子張衡繼承了他的衣缽，繼續傳播教義。時光流轉，張衡離世，張魯接過了家族的使命，將這五斗米道進一步發揚光大。

彼時，益州牧劉焉正謀劃著擴充自己的勢力範圍。他看中了張魯的才能，任命張魯為督義司馬，讓他與別部司馬張修一同率軍攻打漢中太守蘇固。張魯與張修帶領軍隊一路勢如破竹，很快便兵臨漢中城下。然而，在勝利的曙光即將到來之際，張魯心中的野心悄然膨脹。他趁著張修不備，突然發動襲擊，殺死了張修，吞併了他的部眾，成功佔據了漢中。

後來，劉焉病逝，他的兒子劉璋繼承了益州牧的職位。劉璋與張魯之間卻矛盾重重，劉璋認為張魯不聽從自己的調遣，一怒之下，將張魯的母親和家人全部殺害。這血海深仇，讓張魯對劉璋恨之入骨。從此，張魯據守漢中，不再聽從劉璋的號令。

在漢中，張魯以鬼道教化百姓，他自稱為“師君”。那些前來學習教義的人，最初都被稱為“鬼卒”。當他們對教義有了深入的理解和信仰後，便會被封為“祭酒”。祭酒們各自統領著一部分信眾，其中統領人數多的，還會被尊稱為治頭大祭酒。張魯教導眾人要誠實守信，不可欺詐，若有人犯了過錯，需主動坦白。這種教義，與當時的黃巾軍頗為相似。

為了方便百姓，祭酒們在各地修建義舍，就如同如今的驛站一般。義舍中還放置著義米和義肉，過往的行人可以根據自己的食量取用。張魯宣揚說，如果有人貪心多取，便會受到鬼道的懲罰而生病。對於犯法之人，張魯也有自己的一套處理方式。他會先寬恕三次，若犯人屢教不改，才會施以刑罰。在張魯的治理下，漢中不設長吏，一切事務都由祭酒負責管理。這種獨特的治理方式，讓百姓和少數民族都感到便利和快樂。就這樣，張魯憑藉著五斗米道，雄踞巴、漢地區近三十年。

早在熹平年間，妖賊便在各地紛紛興起。三輔地區有駱曜，他教導百姓一種隱秘的法術；光和年間，東方的張角創立了太平道，漢中的張修則開創了五斗米道。太平道的道士們手持九節杖，為病人祈福消災。他們讓病人叩頭反思自己的過錯，然後喝下符水。如果病人的病情很快好轉，便宣揚是此人通道的緣故；若病情不見好轉，就說是此人不夠虔誠。張修的五斗米道，其教義和做法與太平道大致相同，只是在此基礎上，還增設了靜室，讓病人在裡面反思過錯。此外，還設定了奸令祭酒，負責教導眾人學習《老子》五千文，稱為奸令。又設立鬼吏，專門為病人祈禱。祈禱的方法是寫下病人的姓名，表達認罪悔過之意，然後將祈禱文分成三份，一份送上天，放置在山上；一份埋入地下；一份沉入水中，稱為三官手書。入道之人，需經常繳納五斗米，所以被稱為五斗米師。實際上，這些方法對治病並沒有什麼實際效果，不過是一些荒誕的行為，但那些愚昧的百姓卻深信不疑，紛紛加入其中。後來，張角被朝廷誅殺，張修也在戰亂中死去。等到張魯佔據漢中，他看到當地百姓對張修的五斗米道深信不疑，便在此基礎上進行了完善和擴充。他讓祭酒們修建義舍，放置米肉，供行人取用；教導犯錯之人，若犯了小錯，只要在道路上清掃百步，便可抵消罪過；還依照月令，規定春夏兩季禁止殺生；同時，嚴禁飲酒。那些流亡到漢中的人，也不敢不遵守這些規定。

東漢末年，朝廷衰微，已無力征討張魯。無奈之下，只能對張魯加以籠絡，封他為鎮民中郎將，兼任漢寧太守，只求他能按時向朝廷進貢。有一次，漢中的百姓在地裡挖到了一枚玉印。張魯的部下們覺得這是個祥瑞之兆，紛紛勸說張魯自稱漢寧王。這時，張魯的功曹、巴西人閻圃站了出來，勸諫道：“漢川地區，民戶超過十萬，這裡土地肥沃，財富豐厚，四面地勢險要，易守難攻。我們對上輔佐天子，便可成為像齊桓公、晉文公那樣的霸主；退一步，也能像竇融一樣，享受榮華富貴。如今，我們憑藉現有權力，足以管理這片土地，實在沒必要急於稱王。希望您暫且不要稱帝，以免招來災禍。”張魯覺得閻圃說得在理，便聽從了他的建議。

就在此時，韓遂、馬超在關西發動叛亂，一時間，戰火紛飛。關西的百姓為了躲避戰亂，紛紛從子午谷逃往漢中，短短時間內，竟有數萬家之多。

建安二十年，曹操親率大軍，從散關出兵，穿越武都，劍指張魯所佔據的漢中。一時間，金戈閃耀，馬蹄聲碎，大軍所到之處，塵土飛揚。

曹操的軍隊如潮水般湧至陽平關下。張魯得知曹軍來襲，心中大驚失色。他深知曹操勢力強大，難以抵擋，便打算獻出漢中，向曹操投降。然而，他的弟弟張衛卻堅決不同意。張衛認為，陽平關地勢險要，易守難攻，只要據關堅守，曹操未必能輕易攻破。於是，他親自率領數萬人馬，在陽平關築起堅固的防線，決心與曹操決一死戰。

曹操看著陽平關的險峻地勢，心中也有些憂慮。起初，他聽涼州從事和武都降人說，張魯容易攻打，陽平關南北兩山相距甚遠，難以防守，便信以為真。可當他親自來到關下，才發現實際情況與傳聞大相徑庭。曹操不禁感嘆道：“別人的估量，很少能符合實際啊！”