在徐州地區，下邳的闕宣聚集了數千人，妄圖稱帝，自稱天子。徐州牧陶謙竟與闕宣勾結在一起，共同舉兵。他們率軍攻佔了泰山郡的華縣、費縣，還出兵攻略任城，一時間，徐州周邊地區陷入動盪。

這年秋天，曹操決定征討陶謙，以遏制其勢力的擴張。曹操的軍隊一路勢如破竹，接連攻下了十多座城池。陶謙被曹操的攻勢所震懾，只能龜縮在城中，緊閉城門，不敢出戰。

就在這一年，孫策受袁術的指派，渡江作戰。在短短數年之間，孫策憑藉著自己的軍事才能與果敢決斷，在江東地區開疆拓土，逐漸佔據了江東大片土地，成為了一股不可忽視的勢力。

興平元年春，曹操從徐州回軍。起初，曹操的父親曹嵩在辭官之後回到譙縣。董卓之亂爆發時，為躲避戰亂，曹嵩前往琅邪避難。然而，不幸的是，曹嵩卻在琅邪被陶謙殺害。這段血海深仇，曹操一直銘記在心，所以此次他志在東伐陶謙，為父報仇。

據《世語》記載，當時曹嵩住在泰山郡華縣。曹操命令泰山太守應劭護送曹嵩一家前往兗州。可應劭的軍隊還未趕到，陶謙便秘密派遣數千騎兵前去截擊。曹嵩一家以為是應劭前來迎接，毫無防備。陶謙計程車兵趕到後，在曹府門中殺死了曹操的弟弟曹德。曹嵩驚恐萬分，試圖翻牆逃走，他先將妾室送出，但妾室身材肥胖，一時難以脫身。曹嵩無奈之下，躲進廁所，最終與妾室一同被陶謙計程車兵殺害，全家上下無一倖免。應劭得知此事後，害怕曹操降罪，便棄官投奔袁紹。後來曹操平定冀州時，應劭已經去世。而按照韋曜所著《吳書》的說法，曹操派人去迎接曹嵩，曹嵩帶著一百多輛輜重車輛啟程。陶謙派遣都尉張闓率領二百騎兵護送，沒想到張闓在泰山郡的華縣、費縣之間，為了搶奪財物，殺害了曹嵩，之後逃往淮南。曹操認定此事是陶謙的陰謀，因此對陶謙懷恨在心，決意興兵討伐。

這年夏天，曹操留下荀彧、程昱駐守鄄城，自己則再次率軍征討陶謙。曹操的軍隊士氣高漲，在戰場上英勇作戰，接連攻克了五座城池，並一路向東海進軍，攻城略地。在回軍途中經過郯縣時，陶謙的部將曹豹與劉備屯駐在郯縣以東，試圖截擊曹操。曹操毫不畏懼，指揮軍隊果斷反擊，成功擊破了曹豹和劉備的防線。隨後，曹操乘勝攻下襄賁。然而，在此次征討過程中，曹操的軍隊所過之處，多有殘酷殺戮的行為。孫盛對此評論道：“討伐有罪之人，安撫百姓，這是自古以來的正義之舉。但因為怨恨陶謙，就對他的屬下部眾進行殘酷殺戮，這實在是太過分了。”

正當曹操全力征討陶謙之時，後方卻突生變故。張邈與陳宮背叛曹操，迎接呂布進入兗州，一時間，兗州的眾多郡縣紛紛響應。這突如其來的背叛讓曹操陷入了腹背受敵的困境，荀彧和程昱臨危受命，堅守鄄城，范縣和東阿縣的百姓也齊心協力，頑強抵抗。曹操得知訊息後，不得不放棄對陶謙的進攻，緊急率領軍隊回援。

呂布進入兗州後，直奔鄄城而來，試圖一舉攻克這座重鎮。然而，荀彧和程昱憑藉著出色的指揮和堅定的意志，帶領城中軍民頑強抵抗，呂布久攻不下，無奈之下，只能向西退往濮陽屯駐。曹操得知呂布的動向，心中暗自分析道：“呂布剛得到兗州，卻不佔據東平，切斷亢父、泰山的通道，憑藉險要地勢來攔截我，反而屯兵濮陽，由此可見，他沒什麼大的能耐。”於是，曹操果斷進軍，向濮陽發起進攻。

雙方在濮陽展開了激烈的戰鬥。呂布派出精銳騎兵，率先向曹操的青州兵發起衝擊。青州兵面對呂布騎兵的兇猛攻勢，陣腳大亂，紛紛奔逃。青州兵的潰敗引發連鎖反應，導致曹操的整個軍陣陷入混亂。一時間，戰場上局勢危急，呂布的軍隊趁勢猛攻，曹操的軍隊陷入苦戰。曹操在混亂中奮力突圍，卻不幸墜馬，左手掌也被火燒傷。關鍵時刻，司馬樓異眼疾手快，迅速扶起曹操，讓他重新上馬，曹操這才在混亂中突出重圍，脫離險境。

據《袁暐獻帝春秋》記載，曹操圍困濮陽時，濮陽的大姓田氏充當內應，曹操得以率軍入城。進城後，曹操為了表示破釜沉舟的決心，下令燒燬東門。但在接下來的戰鬥中，曹操的軍隊遭遇慘敗。呂布的騎兵在戰場上四處搜尋曹操，抓住了曹操本人卻渾然不知。他們向曹操問道：“曹操在哪裡？”曹操急中生智，回答說：“騎著黃馬逃跑的那個人就是。”呂布的騎兵信以為真，放過曹操，轉而追擊騎黃馬的人。此時東門火勢正猛，曹操拼盡全力，從火海中突圍而出。

曹操一路奔逃，還未回到軍營，眾將還未見到曹操的身影，都心急如焚，惶恐不安。曹操回到軍營後，儘管身負傷痛，卻強撐著身體，親自慰勞將士，鼓舞士氣。他命令軍中士卒迅速製造攻城器械，準備再次向呂布發起進攻。此後，曹操與呂布在濮陽對峙了一百多天。然而，禍不單行，這期間，蝗蟲肆虐，大片農田遭到破壞，百姓陷入嚴重的饑荒之中。呂布的軍隊也面臨著糧食短缺的困境，雙方都難以支撐，最終各自引兵退去。

這年秋九月，曹操率軍回到鄄城。呂布則退到乘氏，卻在這裡遭遇乘氏縣人李進的襲擊，被打得大敗，無奈之下只能向東逃竄，屯駐在山陽。此時，袁紹見曹操處境艱難，便派人前來勸說曹操，希望能與曹操聯合。曹操剛剛失去兗州，軍中糧食也已告罄，在困境之下，他一度想要答應袁紹的提議。關鍵時刻，程昱極力勸阻曹操，曹操冷靜思考後，聽從了程昱的建議，拒絕了袁紹。冬十月，曹操率軍來到東阿，暫時在此休整，積蓄力量，等待東山再起的機會。

興平元年，這一年的兗州大地被災難的陰影所籠罩，糧食價格飛漲，一斛谷竟賣到五十多萬錢，百姓生活陷入絕境，甚至出現了人吃人的慘狀。在如此艱難的情況下，曹操不得不裁撤掉新招募的吏兵，以緩解軍中糧食短缺的壓力。

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