西元500年春季正月，南齊在元旦朝會上，南齊皇帝蕭寶卷在用餐之後才出來，朝廷群臣朝賀行禮剛剛完畢，他就起身回西殿去休息了。從巳時到申時，百官站在那裡陪位，全都又累又餓，甚至有人昏倒。等到朝會結束後，大家便倉促四散而去。

豫州刺史裴叔業聽聞皇帝多次誅殺大臣，心中那是惶恐不安，害怕自己也被誅殺；於是他登上壽陽城，向北眺望肥水，轉頭對部下說：“你們想富貴嗎？我能幫你們實現！”後來朝廷任命他為南兗州刺史，他不願向內遷徙。恰逢陳顯達謀反，裴叔業就派遣司馬遼東人李元護率軍救援建康，實則持觀望態度；陳顯達戰敗後，李元護率軍返回。朝廷懷疑裴叔業有二心，裴叔業也派人暗中打探建康的訊息，朝廷的疑慮因此變得越來越深。裴叔業兄長的兒子裴植、裴颺、裴粲都擔任直閣將軍，在宮中任職，因恐懼而拋棄母親逃到壽陽，勸說裴叔業：朝廷必定會出兵偷襲他，應儘早謀劃萬全之策。徐世檦等人認為裴叔業駐守邊境，情況緊急時會引北魏為援，朝廷難以制服，於是稟報皇帝，派遣裴叔業的同宗、中書舍人裴長穆宣讀聖旨，允許他保留原職。但裴叔業仍擔憂畏懼，而裴植等人不斷勸說他反叛。

裴叔業派遣親信馬文範前往襄陽，向蕭衍詢問自保之計，說：“天下大勢已明，恐怕沒有自保的可能了。不如轉向北方歸附北魏，至少能做個河南公。”蕭衍回覆說：“一群小人掌權，怎能考慮長遠！你猶豫不決，終將一事無成，只需把家人送回京城安撫朝廷即可。如果朝廷意外逼迫你，我會率領兩萬步兵、騎兵直出橫江，截斷他們的後路，天下大事一舉可定。若你想歸附北魏，他們必定會派人接替你的職位，只把河北一個州分給你，河南公的爵位還能得到嗎！這樣一來，你南歸的希望就徹底斷絕了。”裴叔業猶豫不決，於是派遣兒子裴芬之進入建康做人質，同時也送信給北魏豫州刺史薛真度，詢問歸附北魏是否可行。薛真度勸他儘早投降，說：“如果事情緊迫才來歸附，功勞小，賞賜也會微薄。”雙方多次互派密信，相互呼應。建康城中不斷流傳裴叔業反叛的訊息，裴芬之恐懼萬分，又逃回了壽陽。裴叔業於是派遣裴芬之以及兄長的女婿、杜陵人韋伯昕攜帶降表歸附北魏。丁未日，北魏派遣驃騎大將軍彭城王元勰、車騎將軍王肅率領十萬步兵、騎兵趕赴壽陽；任命裴叔業為使持節、都督豫、雍等五州諸軍事、徵南將軍、豫州刺史，封蘭陵郡公。

庚午日，朝廷下詔討伐裴叔業。二月丙戌日，任命衛尉蕭懿為豫州刺史。戊戌日，北魏任命彭城王元勰為司徒，兼任揚州刺史，鎮守壽陽。北魏派遣大將軍李醜、楊大眼率領兩千騎兵進入壽陽，又派遣奚康生率領一千羽林軍疾馳趕赴。楊大眼是楊難當的孫子。

北魏軍隊還未渡過淮河，己亥日，裴叔業病逝。他的僚屬大多想推舉司馬李元護代理州事，一兩日內商議未定。前建安戍主、安定人席法友等人認為李元護不是本地人，擔心他有二心，於是共同推舉裴植代理州事，隱瞞裴叔業的死訊，所有政令處分都由裴植髮布。奚康生抵達後，裴植才打開城門迎接北魏軍隊，將城池倉庫的鑰匙全部交給奚康生。奚康生召集城內的年高德劭者，宣讀聖旨並安撫賞賜他們。北魏任命裴植為兗州刺史，李元護為齊州刺史，席法友為豫州刺史，軍主京兆人王世弼為南徐州刺史。

巴西百姓雍道曦聚集一萬多人逼近郡城，巴西太守魯休烈環城固守。三月，劉季連派遣中兵參軍李奉伯率領五千人救援，與郡兵合力攻打雍道曦，將其斬殺。李奉伯想進軍討伐郡東的殘餘賊寇，涪縣令李膺勸阻說：“士兵疲憊、將領驕傲，乘勝冒進險要之地，不是萬全之策；不如暫緩進軍，再作謀劃。”李奉伯不聽，率領全部兵力進山，結果大敗而回。

乙卯日，朝廷派遣平西將軍崔慧景率領水軍討伐壽陽，皇帝清除道路，親自出琅邪城送行。皇帝身穿軍裝坐在城樓上，召崔慧景單騎進入圍柵內，沒有一人跟隨。兩人只交談了幾句話，崔慧景就叩拜辭別離去。崔慧景得以脫身，十分高興。

豫州刺史蕭懿率領三萬步兵駐紮在小峴，交州刺史李叔獻駐紮在合肥。蕭懿派遣副將胡松、李導士率領一萬多人駐紮在死虎。驃騎司馬陳伯之率領水軍沿淮河逆流而上，逼近壽陽，駐紮在硤石。壽陽的官民大多謀劃響應南齊軍隊。

北魏的奚康生防衛內外，關閉城門一個月後，援軍才到達。丙申日，彭城王元勰、王肅進攻胡松、陳伯之等人，大敗敵軍，隨後進攻合肥，生擒李叔獻。統軍宇文福對元勰說：“建安是淮南的重鎮，雙方的要衝之地，奪取它，義陽就容易攻克；如果不能奪取，壽陽也難以保住。”元勰認同他的看法，便派宇文福攻打建安，建安戍主胡景略反綁雙手出城投降。

己亥日，北魏皇弟元恌去世。崔慧景從建康出發時，他的兒子崔覺擔任直閣將軍，兩人暗中約定：崔慧景抵達廣陵後，崔覺便逃離京城前去投奔。崔慧景行軍過廣陵數十里後，召集各位軍主說：“我蒙受三位皇帝的厚恩，肩負著託孤重任。如今幼主昏庸狂亂，朝廷綱紀敗壞；國家危難卻無人扶持，今天正是我等盡責之時。我想與各位共建大功、安定社稷，各位意下如何？”眾人紛紛響應，於是崔慧景率軍折返廣陵。司馬崔恭祖駐守廣陵城，開啟城門迎接他們入城。皇帝得知叛亂訊息，於壬子日授予右衛將軍左興盛符節，讓他統領建康水陸各路軍隊討伐崔慧景。崔慧景在廣陵停留兩日，便集合部眾渡過長江。

起初，南徐、兗二州刺史江夏王蕭寶玄娶徐孝嗣的女兒為妃，徐孝嗣被誅殺後，朝廷下詔讓他們離婚，蕭寶玄因此心懷怨恨。崔慧景派人奉迎蕭寶玄為主君，蕭寶玄斬殺了來使，隨後調動將吏堅守城池，皇帝派馬軍主戚平、外監黃林夫協助鎮守京口。崔慧景即將渡江時，蕭寶玄暗中與他勾結，殺死司馬孔矜、典籤呂承緒以及戚平、黃林夫，開啟城門接納崔慧景，派長史沈佚之、諮議柳憕分別統領軍隊。蕭寶玄乘坐八人抬的肩輿，手持紅色旗幟，跟隨崔慧景向建康進軍。朝廷派驍騎將軍張佛護、直閣將軍徐元稱等六位將領佔據竹裡，修築數座城池抵禦叛軍。蕭寶玄派人送信給張佛護說：“我親自回朝，你為何要苦苦阻攔？”張佛護回覆道：“我蒙受國家重恩，奉命在此設立營壘。殿下回朝，只管徑直透過，我怎敢阻攔！”隨即下令向崔慧景的軍隊射箭，雙方展開交戰。崔覺、崔恭祖率領前鋒部隊，他們都是粗勇善戰之人，又行軍輕便不生火做飯，只靠幾艘船沿長江運載酒肉作為軍糧，每次看到朝廷軍隊的城中升起煙火，就全力攻城。朝廷軍隊無法生火做飯，因此飢餓睏乏。徐元稱等人商議想要投降，張佛護堅決不同意。崔恭祖等人發起猛攻，攻佔城池，斬殺張佛護。徐元稱投降，其餘四位軍主全部戰死。

乙卯日，朝廷派中領軍王瑩統領各路軍隊，在湖頭修築營壘，營壘連線蔣山西巖，部署了數萬精銳兵力。王瑩是王誕的從曾孫。崔慧景抵達查硎，竹塘人萬副兒勸他說：“如今平坦大路都被朝廷軍隊阻斷，不可貿然前進；唯有從蔣山龍尾道登山，出其不意發起進攻。”崔慧景採納了這個建議，分派一千多人，首尾相接沿山攀登，從西巖連夜而下，擊鼓吶喊逼近城中。朝廷軍隊驚慌失措，瞬間潰散奔逃。皇帝又派右衛將軍左興盛率領宮中三萬兵力在北籬門抵禦崔慧景，左興盛望風而逃。

甲子日，崔慧景進入樂遊苑，崔恭祖率領十餘名輕騎兵突襲北掖門，隨後又退了出來。宮門全部關閉，崔慧景率領部眾將皇宮包圍。此時東府、石頭、白下、新亭等城池的守軍全部潰敗。左興盛逃走，無法進入宮中，躲在淮河岸邊的蘆葦船裡，被崔慧景擒獲斬殺。宮中派兵出城反擊，未能取勝。崔慧景焚燒蘭臺府署，將其作為戰場。守衛尉蕭暢駐守南掖門，排程城內防務，根據戰況靈活應對，眾人的軍心逐漸安定。崔慧景聲稱奉宣德太后的命令，廢黜皇帝為吳王。

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