這一次，張嫣不僅保住了自己的皇后之位，還讓魏忠賢的陰謀敗露，朝堂上反對魏忠賢的聲音也多了起來。可魏忠賢並沒有善罷甘休，他知道張嫣是自己掌權的最大障礙，一直在尋找除掉她的機會。

天啟七年（1627年），熹宗因為長期沉迷木工、不理朝政，加上之前落水受驚，身體越來越差，到了下半年，已經臥床不起了。魏忠賢見熹宗快不行了，開始策劃“狸貓換太子”——他找了一個懷孕的宮女，想讓她冒充熹宗的妃子，要是生下兒子，就立為皇帝，自己當“攝政王”，掌控朝政。

張嫣得知後，急得不行。她知道，要是魏忠賢的陰謀得逞，明朝就真的完了。於是，她不顧自己的安危，每天都守在熹宗病床前，阻止魏忠賢和客氏靠近熹宗。

有一天，熹宗清醒了一些，拉著張嫣的手說：“朕快不行了，可還沒有子嗣，該怎麼辦啊？”張嫣趕緊說：“皇上，您還有弟弟信王朱由檢，他賢明仁厚，是繼承皇位的最佳人選。要是您能立他為太子，大明還有希望。”

熹宗其實也早就想到了朱由檢，但他害怕魏忠賢反對，一直不敢說。張嫣看出了他的顧慮，又說：“皇上，這是大明的江山，不是魏忠賢的。您要是再不做決定，恐怕就來不及了。”

在張嫣的勸說下，熹宗終於下定決心。他秘密派人把朱由檢召進皇宮，當著張嫣的面，把皇位傳給了他。朱由檢害怕魏忠賢加害自己，不敢接受，張嫣又鼓勵他：“信王，這是皇上的遺命，也是大明的希望，您不能退縮。只要您登基，臣妾會幫您對付魏忠賢。”

天啟七年八月，熹宗駕崩，朱由檢在張嫣的支援下，順利登基，史稱崇禎皇帝。崇禎登基後，張嫣被尊為“懿安皇后”，移居慈慶宮。

崇禎知道魏忠賢是個大禍害，想除掉他，但又擔心魏忠賢勢力太大，不敢輕舉妄動。張嫣給崇禎出主意：“魏忠賢的權力都是皇上給的，只要您先剝奪他的兵權，再逐步清除他的黨羽，就能除掉他。”

崇禎聽從了張嫣的建議，先是把魏忠賢的親信調離京城，然後又下旨讓魏忠賢去鳳陽守陵。魏忠賢知道自己大勢已去，在途中自縊身亡。隨後，崇禎又清除了魏忠賢的黨羽，客氏也被處死。至此，危害明朝多年的閹黨終於被剷除，朝堂終於恢復了一些清明。

張嫣本以為，崇禎登基後，明朝能有轉機，可她沒想到，明朝的危機已經到了不可挽回的地步。當時，明朝內有農民起義，外有後金入侵，國庫空虛，百姓困苦，崇禎雖然想挽救明朝，但他性格多疑、剛愎自用，很多政策都適得其反。

張嫣雖然不再幹預朝政，但她還是時刻關心著國家大事。她經常提醒崇禎：“皇上，如今百姓困苦，當減輕賦稅，安撫民心；對待大臣，當用人不疑，疑人不用，別再濫殺忠臣了。”可崇禎雖然表面上答應，實際上卻沒聽進去。

有一次，崇禎因為軍費不足，想向皇親國戚借錢，可這些人都不願意出錢。張嫣知道後，主動把自己宮裡的金銀珠寶都捐了出來，還勸其他嬪妃也捐錢。可其他嬪妃要麼哭窮，要麼找藉口推脫，最後只湊了很少的錢，根本解決不了問題。張嫣看著這一切，心裡充滿了失望，她知道，明朝的滅亡，已經近在眼前了。

崇禎十七年（1644年）三月，李自成率領的農民起義軍攻破了北京外城。訊息傳到皇宮裡，一片混亂，宮女、太監們都忙著逃跑，大臣們也不見了蹤影。崇禎皇帝知道大勢已去，他來到慈慶宮，想帶著張嫣一起逃跑。

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