劉師知一死，到仲舉也被罷官，被貶為金紫光祿大夫，殷不佞被免職，王暹被處死。但到仲舉不甘心就這麼失敗，他和右衛將軍韓子高預謀造反。這韓子高可不是一般人，他是前朝重臣，長得還特別帥，陳文帝當年就很寵信他，還讓他手握大權。

毛喜知道到仲舉和韓子高的陰謀後，就給陳頊出主意：“韓子高手握大權，如果不除掉，必成大患。咱們先安撫他，找機會再動手。”陳頊就照做了，選派士兵馬匹給韓子高，還賜給他鐵和木炭，讓他修治兵器盔甲。到仲舉一看這情況，心裡害怕了，就派兒子到鬱和韓子高商量逃跑的事兒。

結果，有人向陳頊檢舉到鬱謀反。陳頊就假裝召集大臣在尚書省商議立太子的事兒，到仲舉和韓子高一來，就被陳頊下令抓了起來，關進監獄後不久就被賜死了。這一場權力的角逐，陳頊大獲全勝，從此開始獨攬朝政。

陳頊獨攬朝政後，權力越來越大，但他的野心也越來越大。光大二年（568年），陳頊被進封為太傅，兼領司徒，封地增加到三千戶，還被允許佩劍穿履上殿，這待遇，離皇帝也就一步之遙了。

這一年十一月二十三日，陳頊終於按捺不住了，他借太皇太后之口，把陳伯宗廢為臨海王，自己登上了皇位，改年號為太建。從人質到皇帝，陳頊用了多年的時間，完成了這驚天的逆襲。

陳頊一當上皇帝，就開始大展拳腳。他先是處理了駐守在廣州的歐陽紇 。這歐陽紇權勢很大，陳頊擔心他對朝廷有威脅，就徵召他入朝。歐陽紇害怕了，在部下的擁護下反叛，發兵攻打衡州刺史錢道戢。陳頊派車騎將軍章昭達討伐歐陽紇 ，太建二年（570年）二月，在始興將歐陽紇生擒，同月二十九日在建康將其斬首。這一下，嶺南地區計程車大夫都不敢再有反叛之心了。

在國內，陳頊也進行了一系列改革。他興修水利，開墾荒地，鼓勵農民生產，還減免租稅，讓老百姓過上了相對安穩的日子。同時，他還整頓吏治，嚴厲打擊貪汙腐敗，讓南陳的政治風氣有了很大改善。《陳書》評價他“帝之在藩，固以任寄為重，及升大位，剋意剋意勵精，將雪舊恥。”陳頊確實有一番作為，南陳在他的治理下，國力逐漸增強。

陳頊在位期間，最讓人矚目的就是他的北伐行動。太建五年（573年），陳頊看著北齊內亂，覺得有機可乘，就計劃討伐北齊。這事兒在朝堂上引起了很大爭議，公卿們意見不一，大多數人都不贊成北伐，覺得風險太大。

但鎮前將軍吳明徹堅決主張北伐，他對陳頊說：“陛下，此時不北伐，更待何時！北齊現在內亂不斷，正是我們收復失地的好機會。”陳頊聽了，覺得有道理，他對公卿們說：“我已經決定北伐，你們推舉將帥吧。”大家都推舉中權將軍淳于量為領帥，可尚書左僕射徐陵卻力挺吳明徹，他說：“吳明徹家住淮左，熟悉當地風土人情，且領兵作戰能力在南陳無人能及。”都官尚書裴忌也同意徐陵的看法，還推舉自己為副帥。

陳頊採納了徐陵的建議，任命吳明徹為都督征討諸軍事，裴忌為監軍事，率軍十萬人討伐北齊。這一戰，打得那叫一個精彩。吳明徹帶著大軍一路勢如破竹，先後攻下了秦州、石樑城、瓦梁城、陽平郡、廬江城等北齊土地，到太建六年（574年）十二月，基本收復了淮河、泗水流域。這可是南朝最後一次大規模收復失地，陳頊的威望也達到了頂點，史書都誇他“威加淮北，國勢中興” 。

可誰能想到，這只是曇花一現。太建九年（577年），北周攻滅北齊，統一了北方。陳頊一看，又動起了心思，他想從北周手裡奪取徐州、兗州。於是，他命令司空吳明徹率軍討伐北周。吳明徹的軍隊抵達呂梁後發起進攻，北周的徐州總管梁士彥率軍抵抗，結果被打敗，只能據城自守，被吳明徹包圍。

但這一次，陳頊高估了自己的實力。北周派來了援兵，吳明徹腹背受敵，只能帶兵撤退。在撤退途中，又被北周徐州總管王軌包圍，吳明徹的軍隊潰敗，三萬士兵以及吳明徹本人都被北周俘虜。這一戰，讓南陳損失慘重，之前收復的土地也全部丟失，陳頊的北伐夢徹底破碎。

北伐失敗後，陳頊受到了沉重的打擊。他看著自己辛苦經營的成果毀於一旦，心裡別提多難受了。但他也知道，現在南陳已經沒有實力再和北周對抗了，只能暫時求和。

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