晉武帝司馬炎得知後震怒，欲廢黜其太子妃之位，最終因皇后楊豔及大臣荀勖等人的勸阻才作罷。

這次風波讓賈南風深刻意識到，權力是保全自身的唯一籌碼，也讓她看清了西晉朝堂“門閥互保”的政治規則。

太熙元年（西元290年），晉武帝司馬炎病逝，太子司馬衷即位，是為晉惠帝，賈南風被冊封為皇后。

此時的朝政大權，掌握在晉武帝的岳父、太傅楊駿手中。

楊駿為獨攬大權，排擠宗室，任用親信，甚至篡改晉武帝遺詔，引發朝野不滿。

對於渴望權力的賈南風而言，楊駿無疑是她掌權路上的最大障礙。

為扳倒楊駿，賈南風展現出驚人的政治手腕。

她深知僅憑後宮之力無法撼動權臣，於是暗中聯絡被楊駿排擠的宗室諸王——楚王司馬瑋、淮南王司馬允，並聯合朝中對楊駿不滿的大臣張華、裴頠等人，形成反楊聯盟。

永平元年（西元291年），賈南風以晉惠帝名義下密詔，令楚王司馬瑋率軍入京，宣佈楊駿謀反，隨即派兵包圍楊駿府邸。

楊駿為人怯懦，在兵變中慌不擇路，躲入馬廄被亂兵殺死，其家族及親信被誅滅三族，史稱“楊駿之誅”。

楊駿倒臺後，朝政落入汝南王司馬亮與元老大臣衛瓘手中。

賈南風本想借此掌控實權，卻發現自己仍被排除在權力核心之外。

她再次故技重施，利用楚王司馬瑋對司馬亮、衛瓘的不滿，先下詔命司馬瑋誅殺二人，隨後又以“矯詔殺大臣”為由，將司馬瑋處死，一舉剷除兩大政敵。

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