姜維得知後，再也無法容忍。他徑直入宮面見劉禪，呈上奏摺，言辭懇切：“黃皓奸巧專恣，勾結黨羽，已嚴重擾亂朝政。如今蜀漢國力衰弱，若不早日誅殺黃皓，必生後患，甚至危及社稷！”

然而，劉禪不僅沒有重視姜維的奏請，反而笑著安撫道：“黃皓不過是個供朕差遣的小臣，他的所作所為，朕都清楚。之前董允老說他不好，朕已經約束過他了，將軍不必過於在意。”為了“化解矛盾”，劉禪還特意召來黃皓，讓他向姜維“謝罪”。黃皓在姜維面前裝出“惶恐認罪”的姿態，背地裡卻對姜維恨之入骨，暗中策劃如何除掉這個“眼中釘”。

姜維見劉禪如此昏庸，黃皓勢力又已根深蒂固，心中不禁生出恐懼——他深知，黃皓絕不會善罷甘休，若繼續留在成都，遲早會被黃皓陷害。思來想去，姜維只能選擇“避禍”。他再次上書劉禪，以“沓中（今甘肅舟曲西北）土地肥沃，可屯田養兵，同時防備曹魏從祁山來犯”為由，請求前往沓中駐守。劉禪沒有多想，當即同意了姜維的請求。

就這樣，姜維率部前往沓中後，蜀漢的主力部隊遠離了漢中、成都等戰略要地，導致漢中防線的兵力大幅空虛——這一部署失誤，為後來曹魏大軍伐蜀留下了致命隱患。而黃皓則在姜維離京後，徹底掌控了蜀漢的朝政，連樊建、董厥等忠臣也只能“屈從其勢”，蜀漢政權徹底陷入了“主昏臣奸”的局面。

景耀六年（263年），曹魏政權決定“伐蜀滅漢”，派遣鄧艾、鍾會、諸葛緒三路大軍，分別從祁山、駱谷、武都出兵，水陸並進，直逼蜀漢。

當時姜維正在沓中屯田，得知曹魏大軍來犯的訊息後，心急如焚。他一面率領沓中駐軍抵禦鄧艾的進攻，一面緊急上書劉禪，請求派遣軍隊加強漢中、陽安關（今陝西寧強西北）、陰平橋（今甘肅文縣東南）等地的防守——這些都是蜀漢的“門戶”，一旦失守，曹魏大軍便可長驅直入，逼近成都。

然而，姜維的奏疏送抵成都後，卻被黃皓扣押了下來。黃皓既不懂軍事，也不願因“戰事”打擾劉禪的享樂，竟找來一名“巫師”，讓巫師占卜“魏軍是否會來”。巫師謊稱“天象吉順，魏軍不敢入蜀，陛下無需擔憂”。

劉禪本就厭惡政務，竟真的相信了“魏軍不會來犯”的謊言。就這樣，蜀漢錯過了最關鍵的防禦準備時間。鄧艾在沓中擊敗姜維後，乘勝追擊，與鍾會合力攻破漢中；諸葛緒則率軍奪取陰平橋，切斷了姜維退回成都的退路。姜維雖拼死突圍，率領殘部退守劍閣，憑藉天險擋住了鍾會的大軍，卻沒想到鄧艾劍走偏鋒，率領數千精兵，從陰平道（今甘肅文縣至四川平武）偷渡，穿越七百里無人區，沿途鑿山開路、修棧架橋，最終翻越摩天嶺，直抵江油（今四川江油北）。

江油守將馬邈見魏軍突然出現，毫無防備，只得開城投降。鄧艾大軍士氣大振，繼續向成都方向推進，很快便攻克了涪城（今四川綿陽）。直到此時，劉禪才從黃皓的謊言中驚醒——他急忙召集朝臣商議對策，有人主張“遷都南中（今雲南、貴州一帶）”，有人主張“向東吳投降”，還有人主張“堅守成都，等待姜維回援”。劉禪猶豫不決，再次詢問黃皓的意見，黃皓卻早已沒了往日的“鎮定”，只能支支吾吾地說：“臣……臣也不知該如何是好。”

不久後，鄧艾大軍逼近成都近郊的綿竹（今四川德陽北），蜀漢衛將軍諸葛瞻（諸葛亮之子）率領禁軍前往抵禦，最終戰死沙場，綿竹失守。訊息傳到成都，城內人心惶惶，劉禪徹底喪失了抵抗的勇氣。他不顧兒子劉諶“父子君臣背城一戰，同死社稷”的勸諫，在光祿大夫譙周的勸說下，決定向鄧艾投降。

景耀六年（263年）十一月，劉禪率領太子、諸王及群臣，自縛雙手，前往鄧艾軍營投降。至此，劉備、諸葛亮辛苦建立的蜀漢政權，歷經四十三年，正式滅亡。

劉禪投降後，鄧艾率領大軍進入成都。他早就聽說黃皓專權誤國的種種惡行，入城後第一件事，便是下令逮捕黃皓，準備將其處死。黃皓得知後，嚇得魂飛魄散，急忙拿出多年斂財積攢的金銀珠寶，賄賂鄧艾身邊的親信侍從。這些侍從收了賄賂，便在鄧艾面前為黃皓求情，說“黃皓不過是後主的寵臣，若殺之，恐傷後主顏面”。鄧艾雖厭惡黃皓，卻也考慮到“安撫劉禪、穩定成都局勢”的需要，最終放棄了殺黃皓的念頭，只是將他關押起來。

此後，劉禪被鄧艾遷往洛陽，封為“安樂公”，過起了“樂不思蜀”的生活。關於黃皓的最終結局，史料記載略有分歧：《三國志·蜀書·後主傳》僅記載“鄧艾收皓，將殺之，皓厚賂艾左右，得免”，未提及後續；而《華陽國志·劉後主志》則稱，司馬昭後來得知黃皓的惡行，認為“此等奸佞之臣，留之必生禍端”，下令將黃皓處死，以儆效尤。