東吳眾將見蜀軍上門叫陣，都摩拳擦掌想出去迎戰，陸遜卻按住眾人說：“這裡面肯定有貓膩，先等等看再說。”（《吳書》裡詳細記載了當時的情形：眾將都想主動出擊打退劉備，陸遜卻認為不行，他解釋道：“劉備全軍東下，現在銳氣正盛，而且他們佔據高處、守住險要，咱們沒法一下子攻下來。就算勉強打下一兩座營寨，也沒法徹底擊潰他們；萬一打了敗仗，損失的可是咱們的整體士氣，這可不是小事。現在咱們要做的，是安撫激勵將士，多琢磨破敵的辦法，先觀察蜀軍的動向。要是這地方是平原曠野，咱們還得擔心敵軍衝鋒突襲；可現在他們沿著山路行軍，兵力根本展不開，時間一長，自然會被困在山林石頭之間，到時候咱們再慢慢找他們的破綻下手。” 眾將聽不明白，都覺得陸遜是怕了劉備，心裡個個憋著氣。）

劉備見東吳不上當，只好從山谷裡調出八千伏兵。陸遜這才對眾將說：“之前我不讓你們打吳班，就是猜到劉備肯定藏了花招。” 隨後他給孫權上了一道奏疏，裡面說：“夷陵是要害之地，是咱們國家的門戶，這地方看著容易打下來，丟起來也快。一旦丟了夷陵，不只是少了一個郡的地盤，整個荊州都得跟著擔風險。這次咱們一定要把夷陵守住，絕不能出岔子。劉備違背天道常理，不好好待在自己的地盤，反倒主動送上門來。臣雖然沒什麼本事，但憑著主公的威德，以順討逆，打敗他是早晚的事。您看劉備這輩子打仗，敗多勝少，從這就能看出來，他根本不值得咱們擔心。我剛開始還怕他水陸並進，沒想到他現在居然放棄戰船，改成步兵行軍，還到處紮營，看他這佈置，肯定不會有什麼新花樣了。懇請主公放寬心，不用為這事牽掛。”

沒過多久，眾將又來勸陸遜：“要打劉備就得在他剛過來的時候動手，現在他都深入咱們地界五六百里了，兩軍對峙了七八個月，他把險要的地方都守得嚴嚴實實，這時候再打肯定討不到好！” 陸遜卻反駁道：“劉備是個老奸巨猾的傢伙，打過不少仗。他剛領兵過來的時候，心思縝密、精力集中，那時候確實不能碰。可現在他駐紮這麼久，沒佔到咱們一點便宜，士兵早就累了，士氣也低落，再也想不出新辦法了。咱們收拾他，就在今天！”

於是陸遜先派一支兵馬去攻蜀軍的一座營寨，結果打了敗仗。眾將都抱怨：“這不是白白犧牲士兵嗎！” 陸遜卻胸有成竹地說：“我已經摸清破敵的法子了。” 他立刻下令，讓每個士兵都帶一把茅草，等進攻的時候用茅草點火燒營。這招一用，戰局瞬間扭轉，陸遜率領各路兵馬同時發起進攻，斬殺了蜀軍主帥馮習、先鋒張南，還有少數民族首領沙摩柯等人，一口氣攻破了蜀軍四十多個營寨。劉備手下的將領杜路、劉寧等人走投無路，只好投降。

劉備倉皇逃到馬鞍山，把剩下計程車兵集中起來圍著自己佈陣。陸遜督促大軍從四面逼近，蜀軍瞬間土崩瓦解，死了上萬人。劉備趁著夜色逃跑，沿途讓驛站的人揹著兵器鎧甲放火斷後，這才勉強逃進白帝城。他的戰船、武器、水陸兩軍的物資，一下子全沒了，江面上漂滿了蜀軍的屍體，把江面都堵住了。劉備又羞又氣，恨恨地說：“我居然被陸遜這小子羞辱，這難道是天意嗎！”

當初，孫桓曾單獨領兵在夷道攻打蜀軍前鋒，結果被劉備包圍，派人向陸遜求救。陸遜卻回覆：“還不到時候。” 眾將都急了：“孫安東是主公的同族，現在被圍得這麼緊，怎麼能不救？” 陸遜解釋道：“孫安東深得士兵擁戴，他守城堅固、糧食充足，根本不用擔。等我的計策成功了，就算咱們不救他，他自己也能解圍。” 後來陸遜的破敵策略一實施，劉備果然潰逃，孫桓的包圍也自動解除了。事後孫桓見到陸遜，不好意思地說：“之前我還埋怨你不救我，現在才明白，你排程軍隊自有章法啊。”

其實在抵禦劉備的時候，東吳的將領們情況很複雜：有的是孫策時代的老部下，有的是皇室貴族，個個都覺得自己了不起，互相不服氣，不聽從指揮。有一次陸遜手握寶劍，嚴肅地對他們說：“劉備是天下聞名的人物，連曹操都怕他，現在他打到咱們家門口，是個強勁的對手。各位都受了主公的恩寵，本該團結和睦，一起消滅這個敵人，也好報答主公的恩情。可你們現在互相不服、不肯配合，這像話嗎？我雖然是個書生，但也是受主公任命的大都督。主公之所以委屈各位聽我指揮，是因為我還有點可取之處，能忍辱負重。現在各位都得各司其職，誰敢再推辭或違抗命令！軍法擺在這，可不能違抗！” 後來打敗劉備，計策大多出自陸遜，眾將這才真正服了他。

孫權聽說這件事後，問陸遜：“你當初怎麼不把那些不聽指揮的將領上報給我呢？” 陸遜回答：“臣受主公的恩情深重，擔任的職務超過了自己的能力。而且這些將領，有的是主公的心腹，有的是能征善戰的猛將，有的是立下大功的功臣，都是國家能依靠的、一起成就大事的人。臣雖然無能，但也仰慕藺相如避讓廉頗、寇恂包容賈復的道理，只想把國家大事辦好。” 孫權聽了大笑，連連稱讚他做得對，又加封他為輔國將軍，兼任荊州牧，還把他的爵位改成江陵侯。

再說劉備逃到白帝城後，徐盛、潘璋、宋謙等人紛紛上表，說一定能活捉劉備，請求繼續進軍攻打。孫權拿不定主意，就問陸遜的意見。陸遜和朱然、駱統一致認為，曹丕正在大規模集結兵力，表面上說是幫咱們討伐劉備，實際上心裡藏著壞心思，咱們得趕緊撤軍回去防備。果然沒過多久，魏軍就出兵了，東吳一下子陷入了三面受敵的境地。（《吳錄》記載：劉備聽說魏軍出兵，給陸遜寫了封信，挑釁說：“現在魏軍已經到了江陵，我準備再領兵東下，將軍覺得我能做到嗎？” 陸遜回信說：“只怕您的軍隊剛打敗仗，還沒恢復元氣，現在應該先想著和咱們講和，彌補自己的損失，沒功夫再打仗吧。如果您不掂量掂量，還想憑著殘兵剩將遠道而來，那可就沒地方逃命了。”）

沒過多久，劉備就病死了，他的兒子劉禪繼位，諸葛亮執掌蜀漢政權，主動和孫權結盟。之後凡是遇到需要雙方協調的大事，孫權總是讓陸遜直接跟諸葛亮溝通，還特意刻了一枚自己的印璽放在陸遜那裡。孫權每次給劉禪、諸葛亮寫信，都會先拿給陸遜看，要是有措辭輕重不合適的地方，就讓陸遜修改，改完後蓋上印璽直接發出去。

黃武七年，孫權讓鄱陽太守周魴用詐降計引誘魏國大司馬曹休，曹休果然率領大軍進入皖城。孫權立刻召見陸遜，授予他黃鉞（象徵最高軍權），任命他為大都督，率軍迎戰曹休。（陸機為陸遜寫的銘文裡說：魏國大司馬曹休侵犯我國北部邊境，朝廷授予陸遜黃鉞，讓他統領六路大軍和宮中禁軍，代行王權。主公親自為他執鞭引路，百官都向他跪拜。《吳書》也記載：授予陸遜黃鉞時，吳王孫權親自手持馬鞭迎接他。）

曹休後來發現自己被騙了，又羞又惱，仗著自己兵馬精銳眾多，非要和東吳交戰。陸遜自己率領中路軍，讓朱桓、全琮分別統領左右兩翼，三路兵馬一起進軍，果然衝破了曹休的伏兵，把曹軍打得四處逃竄。陸遜率軍追擊，一直追到夾石，斬殺俘獲了一萬多曹軍，繳獲的牛馬騾驢和戰車有一萬多輛，曹軍的武器物資幾乎全被繳獲。曹休逃回去後，背上毒瘡發作而死。

各路大軍凱旋經過武昌時，孫權讓侍從用自己的御蓋（帝王專用的傘蓋）為陸遜遮陽，還允許他進出宮殿大門時使用帝王規格的儀仗。當時孫權賞賜給陸遜的東西，全是皇宮裡最珍貴的寶物，沒人能比得上。之後陸遜就返回西陵駐守了。

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