洪武十七年（1384年）七月，鄭夢周被任命為匡靖大夫。政堂文學，隨後被派往明朝祝賀聖節。當時，明太祖對高麗五年歲貢不如約非常不滿，一些高麗使臣因此被扣押甚至流放。因此，出使明朝被視為畏途，高麗臣僚無不規避。密直副使陳平仲本來是出使人選，但他自稱有病，並用數十名奴婢賄賂權臣林堅味，得以推脫。於是林堅味向王禑推薦了鄭夢周。鄭夢周不避艱難，與書狀官鄭道傳當天啟程，趕到南京。明太祖看穿了高麗因為互相推脫導致日期緊迫，最後才將這個苦差交給鄭夢周，並認出了他是當年來祝賀平定四川的使臣，對他加以慰撫，指示禮部優待禮遇，還釋放了之前被流放的高麗使臣洪尚載等。

洪武十九年（1386年）二月，鄭夢周又一次被派往明朝，這次他的使命是請求明朝下賜國王常服及群臣朝服。常服，並請求蠲免貢額。明太祖雖然沒有同意賜服，但同意蠲免高麗之前五年沒有繳清的貢物，並削去歲貢，只要求高麗每三年貢馬五十匹即可。鄭夢周為此感激涕零，稱頌“從此三韓蒙帝力，耕田鑿井總安眠”。明太祖還特賜鄭夢周朝服，讓他參與朝賀。鄭夢周受寵若驚，賦詩《蒙賜朝服行賀禮》。回國後，王禑大喜，賜給他衣帶鞍馬，拜為門下評理。

四。為國柱石

洪武二十年（1387年），鄭夢周請求解職，於是受封永原君。這一年，偰長壽請來了大明的衣冠，在鄭夢周與河侖。李崇仁等人的推動下，原本穿元朝官服的高麗百官改換了明朝官服。這一舉措不僅象徵著高麗與明朝關係的進一步密切，也體現了鄭夢周對明麗關係的高度重視。然而，不久之後，明麗關係再次出現裂痕。同年十二月，鄭夢周被派往明朝“請通朝聘”，試圖修復雙邊關係，卻在遼東被擋駕，未能進入明朝境內。

洪武二十一年（1388年），鄭夢周被任命為三司左使。同年發生了威化島回軍事件，王禑被廢，其子王昌襲位。鄭夢周被任命為門下評理，知書筵事。翌年六月，他被拜為藝文館大提學。九月，在他的請求下，李穡。李琳和李成桂獲得了劍履上殿。贊拜不名的禮遇。這些舉措不僅提升了這些大臣的地位，也體現了鄭夢周在高麗朝廷中的影響力。

洪武二十二年（1389年）十一月，鄭夢周與李成桂。鄭道傳等人一起主導了“廢假立真”事件，即廢黜被認為是辛旽後裔的王昌，立高麗神宗七世孫王瑤，是為恭讓王。這一事件標誌著高麗王朝內部權力格局的重大變化，鄭夢周在其中發揮了關鍵作用。隨後，他被拜為門下贊成事。同判都評議使司事。戶曹尚瑞司事。進賢館大提學。知經筵。春秋館事兼成均大司成。領書雲觀事，封益陽郡忠義君，賜“純忠論道佐命功臣”號。這些榮譽和職位不僅體現了他在高麗朝廷中的崇高地位，也彰顯了他對國家的忠誠和貢獻。

洪武二十三年（1390年）十一月，恭讓王任命鄭夢周為守門下侍中，並改封益陽郡忠義伯。鄭夢周與李成桂的關係一度非常密切，李成桂每逢出征，都會選鄭夢周到自己幕下隨從，並屢次推薦鄭夢周升官，最終兩人同升為相。鄭夢周對李成桂的讚賞溢於言表，曾為李成桂畫像作贊，將他比作“華峰之隼”（出自杜甫《魏將軍歌》詩句“華嶽峰尖見秋隼”）。“南陽之龍”（諸葛亮），稱頌他“遏洪流於滄海，扶日出於咸池”。

然而，隨著李成桂篡位野心的逐漸暴露，鄭夢周與李成桂的關係發生了根本性的變化。鄭夢周意識到李成桂的篡位計劃，堅決反對這一行為，併力圖挫敗李成桂集團的陰謀。李成桂集團試圖利用尹彝。李初叛逃明朝之事來整肅一批高麗忠臣，鄭夢周多方解救，使李穡免於問罪。鄭夢周的這一舉動不僅保護了忠臣，也進一步鞏固了他在高麗朝廷中的聲望。為了表彰他的貢獻，鄭夢周被授予“安社功臣”之號。

五。遇刺殉節

洪武二十五年（1392年）三月，高麗恭讓王的世子王奭即將從明朝回國，李成桂出迎期間在海州打獵時墜馬，據說受傷不輕。這一訊息傳到鄭夢周耳中，他頗為喜色，認為這是一個剪除李成桂黨羽的機會。鄭夢周決定趁機剷除鄭道傳。南誾。趙浚等李成桂的親信，然後進一步對付李成桂本人。他指使金震陽。李擴。李來。權弘。柳沂等人彈劾李成桂的黨羽，將他們流放。正在為母親守孝的李成桂第五子李芳遠得知這一訊息後，迅速趕到李成桂所在的禮成江碧瀾渡，用肩輿將李成桂連夜抬回開京，並與李成桂之弟李和及李成桂之婿李濟等人策劃除掉鄭夢周。這一陰謀被李成桂的異母兄李元桂的女婿卞仲良洩露給了鄭夢周。

鄭夢周得知李成桂要取他性命的訊息後，於四月初四日去拜訪李成桂以試探情況。李成桂對他依然像往常一樣，鄭夢周便放心地回家。李成桂之子李芳遠認為時機已到，立即指揮了刺殺鄭夢周的行動。原計劃是在鄭夢周家洞口行刺，但鄭夢週迴家後並未停留，而是去弔問剛去世的判開城府事柳源，並在那裡停留了較長時間。李芳遠麾下的刺客判典客寺事趙英珪。散員高呂。李敷等準備好武器，等候在外。鄭夢周出門後，趙英珪跑出來行刺，但未擊中，鄭夢周大聲呵斥，策馬逃走。趙英珪追及，砍向馬首，馬匹 顛 僕 ，鄭夢周墜地，起身逃跑，高呂等追上，將他殺死。

據朝鮮王朝史官記載，李成桂在得知鄭夢周的死訊後，第一反應是“震怒”，從病榻上起來斥責李芳遠說：“吾家素以忠孝聞，汝等擅殺大臣，國人以我為不知乎？父母教子經書，欲其為忠為孝也。汝乃敢為不孝乃爾？予欲仰藥而死也！”經過其妻康氏（神德王后）的厲聲相勸，李成桂才追認了李芳遠的行動，並派人向恭讓王告知鄭夢周已死，並請求肅清其黨羽。恭讓王被迫同意，隨後金震陽。李崇仁等人都被流放。鄭夢周的首級被高懸於開京街頭，罪名是“飾虛事，誘臺諫，謀害大臣，擾亂國家”，家產亦被查抄。百日之後，李成桂成功篡國，建立了朝鮮王朝。

李成桂在呈上明朝的奏文中聲稱，鄭夢周因怨恨李成桂阻止攻遼導致高麗被明朝索取馬匹的後果，向恭讓王進讒言謀害李成桂，導致“國中臣民多被殺戮”，高麗臣民迫於無奈，只好推戴李成桂為王。他又汙衊鄭夢周想要學崔瑩，勸恭讓王攻遼，不得高麗人心，所以恭讓王退位，鄭夢周伏誅。

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