在楊嗣昌擔任兵部尚書期間，他不僅致力於平定國內農民起義，同時也著手處理明朝面臨的外部威脅——滿清。崇禎十一年（1638年），楊嗣昌主張“攘外必先安內”，認為應先與清議和，以減輕外部壓力，集中力量應對國內的農民軍。五月，崇禎帝在中極殿舉行策試，主題圍繞“剿兵難撤。敵國生心”。楊嗣昌在策論中巧妙引用歷史上的天象異象與異族關係，如東漢日蝕火星與南匈奴的議和，以及宋太宗月蝕熒惑與遼軍戰敗的故事，以此暗喻其對清和議的立場。儘管朝中多數大臣反對，但崇禎帝對楊嗣昌的主張頗為賞識，加之楊嗣昌無黨無偏。勇於擔當，皇帝對他的信任進一步加深，六月便將其提拔為禮部尚書兼東閣大學士，入參機務，繼續執掌兵部事務。

事實上，楊嗣昌早已在私下裡推動議和事宜。同年三月，遼東巡撫方一藻派遣盲人卦師周元忠前往瀋陽，試探滿清口風，皇太極對周元忠禮遇有加，並表示若議和達成，將撤兵東歸。楊嗣昌得知後，立即建議崇禎帝授權方一藻和太監高起潛便宜行事，推進議和。皇太極的回信強調，若不允和談，夏季秋季將有所行動。楊嗣昌極力促請崇禎帝抓住機會進行和談，但皇帝僅命令方一藻。高起潛“細酌”。

楊嗣昌的議和主張公開後，朝中掀起軒然大波，眾多大臣猛烈抨擊，其中以少詹事黃道周最為激烈。表面上，黃道周反對楊嗣昌“奪情入閣”，實質上是反對與清議和。崇禎帝於七月召集眾臣於平臺，令楊嗣昌與黃道周當面對質。黃道周從綱常倫理出發，指責楊嗣昌忠孝兩虧，楊嗣昌則反擊黃道周曾為“杖母烝妾”的鄭鄤辯護，稱黃道周自認“不如鄭鄤”，即不如禽獸。最終，崇禎帝偏向楊嗣昌，貶斥了黃道周等反對者。

然而，儘管楊嗣昌躲過了彈劾，崇禎帝因群臣的反對，未對和談給予明確支援，導致與清的議和停滯。皇太極見狀，於同年九月發動大規模入侵，即戊寅之變。明廷內部政見不一，楊嗣昌。高起潛與總督盧象升之間協調不力，盧象升最終在鉅鹿賈莊戰死，數十座城池相繼失守，近五十萬民眾被俘。次年三月，清軍撤退，事後追究責任時，楊嗣昌雖遭彈劾，但崇禎帝依然庇護他，感嘆議和之事幾近成功，卻被“幾個黃口書生”所誤，導致了不可挽回的後果。

五。南下督師

崇禎十二年（1639年），隨著戊寅之變的發生，明朝的內外局勢急劇惡化。楊嗣昌原本的和談計劃和“十面張網”戰略均告失敗，農民軍的死灰復燃，尤其是張獻忠在穀城的再次起兵，使整個中原地區重新陷入戰火。楊嗣昌承受了巨大的輿論壓力，不僅朝中言官要求追究其責任，他自己也多次上書請求辭職。然而，崇禎帝僅以貶斥言官和暫時降職的方式回應，不久又恢復了楊嗣昌的官職。面對內外交困的局面，楊嗣昌推薦傅宗龍接任兵部尚書，而自己則主動請纓，於同年八月二十五日被授予督師之職，負責平定農民軍，以尚方寶劍象徵皇帝的權威。

在崇禎帝的餞行儀式上，楊嗣昌被賦詩鼓勵，隨後帶著沉重的心情離開京城，前往湖廣襄陽設立行營。在那裡，他迅速組織兵力，準備對張獻忠的農民軍進行圍剿。崇禎十三年（1640年）二月，楊嗣昌麾下的左良玉在川東瑪瑙山大敗張獻忠，取得了初步勝利，俘獲了張獻忠的妻妾和軍師，這一訊息令崇禎帝大為振奮，不僅嘉獎了左良玉，還親筆致信慰勉楊嗣昌。

然而，楊嗣昌在處理將領關係上顯露出了不足。最初，他保薦左良玉掛“平賊將軍”印，後又因左良玉難以駕馭，轉向陝西將領賀人龍，提議由賀人龍接替左良玉。但當崇禎帝批准後，楊嗣昌又改變主意，擔心左良玉不滿，再次上疏請求維持左良玉的原職。這種反覆無常的做法令左良玉和賀人龍都感到不滿，導致二者都不願聽從楊嗣昌的排程。此外，陝西三邊總督鄭崇儉也對楊嗣昌陽奉陰違，藉口糧食補給困難而按兵不動，賀人龍。李國奇也以兵力不足為由撤回陝西，使得楊嗣昌在川東的部署陷入困境。

張獻忠利用明軍的混亂，與羅汝才會合，在大昌縣土地嶺擊敗明軍，再次擴大了農民軍的勢力範圍。楊嗣昌面對這一局勢，不得不重新調整部署，但邵捷春等地方官員的無能和不合作，使得明軍防線接連被突破。楊嗣昌雖處決了逃跑的將領邵仲光，但仍無法阻止張獻忠的進軍，農民軍一路西進，勢如破竹。

楊嗣昌的督師行動並未如預期般順利，他堅持的尾隨緊迫戰術，不僅未能有效遏制張獻忠，反而使明軍疲於奔命，士兵們在風雪中艱苦行軍，士氣低落。張獻忠甚至創作順口溜嘲笑明軍的被動局面，反映出楊嗣昌在戰略和人事管理上的失誤。

六。身死沙市

崇禎十四年（1641年），張獻忠與李自成農民軍的連續勝利，對明朝構成了致命的打擊。正月，張獻忠在開縣黃陵城擊敗猛如虎部隊，隨後迅速向襄陽進發。與此同時，李自成趁左良玉與楊嗣昌之間矛盾激化之機，從奉節魚腹山突圍，轉戰河南，攻佔洛陽，處死了福王朱常洵，此舉震驚全國，加劇了明廷的危機。

二月初四日夜晚，張獻忠奇襲襄陽，一舉攻陷這座楊嗣昌認為固若金湯的城池，襄王朱翊銘不幸遇害。有傳言稱，張獻忠在處決朱翊銘時曾言：“吾欲斬楊嗣昌頭，而嗣昌遠在川，今當借王頭，使嗣昌以陷藩伏法。”這一事件對楊嗣昌的心理造成了極大的衝擊。此時的楊嗣昌，已是白髮蒼蒼，疾病纏身，身心俱疲。他在正月八日給崇禎帝的奏摺中表達了深深的憂慮和絕望，形容自己“日嘔痰血，夜不得眠，奄奄垂斃”，併為襄庫餉銀匱乏而憂憤不已。

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